Пбц это

Пбц это

Термин «первичный билиарный цирроз» (ПБЦ) введен J. Dauphinee и J. Sinclair в 1949 г., почти через 100 лет после первого описания этого заболевания Т. Addison и W. Gull в 1851 г. Название не является точным, так как отражает ха­рактер изменений печени лишь в заключительной стадии бо­лезни.

Для обозначения начальных стадий болезни более обо­снованы термины «хронический негнойный деструктивный холангит» [Rubin Е.. Schaffner F.. Popper Н.. 1965] или «внутрипеченочный негнойный деструктивный холангнт» [Bianchi L.. 1983].

ПБЦ — редкое заболевание, которое встречается преимуще­ственно у женщин в возрасте от 40 до 60 лет и характеризуется симптомами длительного холестаза при отсутствии обтурации внепеченочных и крупных печеночных протоков. В основе забо­левания лежит воспаление мелких междольковых и септальных желчных протоков — холангит. В связи с холангитом и наруше­нием коллоидно-осмотического равновесия желчи у 50% боль­ных ПБЦ определяются камни желчного пузыря [Sherlock S., 1976]. Холестаз является главным симптомом ПБЦ. Характерны также повышение концентрации щелочной фосфатазы, билиру­бина, холестерина крови, появление антимитохондриальных ан­тител (АМА), незначительное повышение активности сывороточ­ных трансаминаз, нередко гепатомегалия, кожный зуд, пигмен­тация кожи с наличием ксантелазм, прурит. В начальных ста­диях ПБЦ нередко принимает бессимптомное или малосимптомное течение [Long R. et al., 1977; Fleming C. et al., 1978]. Наблюдается лишь увеличение активности щелочной фосфатазы крови или появление АМА. Однако наряду с гранулематозным холангитом при бессимптомном ПБЦ могут встречаться выра­женные склеротические изменения печени и в ряде случаев цир­роз [Boyer J., 1985]. Клинико-биохимические показатели и ха­рактер гистологических изменений печени у мужчин и женщин при ПБЦ не различаются [Rubel L. et al., 1984].

ЭТИОЛОГИЯ, ПАТОГЕНЕЗ. МОРФОЛОГИЯ

Этиология ПБЦ неизвестна, однако установлено, что безу­словное значение в развитии болезни имеют иммунологические нарушения. Выдвигается предположение о роли митохондри­альных антигенов в механизме поражения эпителия желчных протоков при ПБЦ. АМА, которые были описаны при ПБЦ J. Walker и соавт. в 1965 г., в высоких титрах обнаруживаются у 95% [Thomas Н. еt а!.. 1977]—98% [Growc I. et al.. 1980] больных; они содержатся во фракции IgM, уровень которых в крови резко повышен, поэтому макроглобулинемня является характерным признаком ПБЦ. АМА гетерогенны, так как имеют различную антигенную специфичность и направлены к различ­ным компонентам внутренних митохондриальных мембран, на­пример, связанных с митохондриальной АТФазон [Lindenborn- Fotinos J. et al., 1985; Berg P. et al.. 1982] или с митохондри­альным аденин-нуклеотид-транслокатором — ANT [Schtiltheis H.P. et al., 1983]. По мнению H.P. Schultheis и соавт. (1983), ANT митохондрий является при ПБЦ истинным аутоантигеном-мишенью, к которому направлены анти-АNТ-антитела (ПБЦ- специфические АМА). Специфическим (маркерным) антигеном ПБЦ является также и антиген М2 [Berg Р. et al.. 1982; Lindenborn-Fotinos J. et al., 1985], который содержит АТФазную фракцию митохондриальных мембран. АМА другой антигенной специфичности встречаются и при таких заболеваниях, как хро­нический активный гепатит, сифилис, лекарственный холангит и др.

Показано, что AMA-IgM синтезируются плазматическими клетками инфильтрата печени [Hadziyannis S. et al.. 1970] и других органов, например тонкой кишки [Lindgren S. et al., 1984], и вместе с СЗ выявляются в пораженных желчных про­токах. Неспособность при ПБЦ ЗРЭ элиминировать СЗ-содержащие иммунные комплексы [Jaffе С. et al., 1978] объясняет высокое содержание иммунных комплексов в сыворотке крови. Постоянное выявление циркулирующих иммунных комплексов в крови больных послужило причиной причисления ПБЦ к груп­пе иммунокомплексных болезней [Thomas Н. et al., 1977]. Цир­кулирующие в крови иммунные комплексы содержат гепатобилиарные [Amoroso Р. et аl.. 1980], митохондриальные анти­гены, АМА [Pcnner Е. et al., 1982] и СЗ-фракцию компонента комплемента. Важно отметить, что степень активации системы комплемента коррелирует с выраженностью холестаза, причем активация комплемента происходит при ПБЦ по классическому пути, что является характерным признаком этого заболевания ILlndgren S. et al., 1984].

Имеются данные о роли антигенов главного комплекса гистосовместимости (HLA) желчных протоков в качестве мишени иммунной агрессин при ПБЦ. и таким образом, о сходстве этого заболевания с так называемой болезнью трансплантат против хозяина (ТПХ) [Epstein О. et al., 1980]. Это предположение подкрепляется данными о чрезвычайно высокой плотности ан­тигенов гистосовместимости. например DR. на мембранах били­арного эпителия у больных ПБЦ [Ballardini G. ct al., 1984J, а также сходством многих клинико-лабораторных и морфоло­гических проявлении ПБЦ и болезни ТПХ. Для болезни ТПХ, как и для ПБЦ, оказались характерны длительный холестаз в связи с хроническим воспалением мелких желчных протоков, воспалительная инфильтрация портальных трактов печени и перипортальных зон со ступенчатыми некрозами гепатоцитов, вы­сокое содержание циркулирующих иммунных комплексов и IgM сыворотки крови, пигментация кожи, «сухой» синдром.

Данные электронно-микроскопического исследования печени свидетельствуют об идентичных механизмах деструкции желч­ных протоков и билиарного эпителия при ПБЦ и болезни ТПХ [Вегпиаи D. et al.. 1981]. При ПБЦ найдены высокая плотность HLA-антигенов на поверхности гепатоцитов в области ступенча­тых некрозов и Т-клеточная цитотоксичность, направленная к этим гепатоцитам [Van den Oord J. et al., 1984]. Следует отме­тить, что причина иммунной агрессин против HLA-антигенов эпителия желчных протоков и гепатоцитов у больных ПБЦ остается неясной.

К мембранным антигенам эпителия желчных протоков у боль­ных ПБЦ продемонстрирована реакция ГЗТ [McFarlane I. et al., 1976], которая может проявляться иммунным антигенспецифическим цитолизом эпителиальных клеток, осуществляемым Т-киллерами, или иммунным антителозависимым цитолизом эпи­телиальных клеток, осуществляемым К-клетками [Van den Oord J. et al., 1984], содержание которых в крови у больных ПБЦ снижается [MacSwccn R. et al., 1981]. Иммунный цитолиз, осуществляемый NK-клетками, при ПБЦ не выражен [Van den Oord J. et al.. 1984].

Морфологически реакция ГЗТ представлена цитопатическим действием лимфоцитов на эпителий желчных протоков, что было показано электронно-микроскопически [Беспрозванный Б. К. и соавт., 1973], и появлением вблизи пораженных желчных про­токов макрофагально-гигантоклеточных гранулем.

У больных ПБЦ выявлены антитела к аутоантигенам пече­ночных мембран — анти-LSP [Meyer zum Buschenfeldc К. ct al., 1980; Meliconi R. ot al., 1983] и LMA [Schuurman U. et al.. 1979; Wiedmann K. et al., 19841. что сближает ПБЦ с аутоиммунным гепатитом, для которого LMA патогномоничны [Meyer zum Buschcnfcldc К. et al., 1980]. При ПБЦ обнаружена гиперчувствительность к печеночному специфическому протеину — LSP, которая как и LMA-тест, по-видимому, наиболее ярко представ­лена в случаях ПБЦ с выраженным повреждением печеночной паренхимы. Сочетанное поражение желчных протоков и пече­ночной паренхимы наблюдается при так называемых смешан­ных формах—ПБЦ—ХАГ [Popper Н., Schaffner F., 1970]. Ве­роятно, при этих формах мишенями иммунных реакций стано­вятся не только аутоантигены эпителия желчных протоков, но и аутоантигены мембран гепатоцитов. При смешанных формах ПБЦ—ХАГ антн-ANT—ПБЦ-специфнчсскне АМА сочетаются с АМА, направленными к другим компонентам митохондриаль­ных мембран. Аутоиммунные процессы при 1ІБЦ характеризу­ются появлением антинуклеарных антител, которые встречаются у 73% больных [Kurki Р. et al., 1984], ревматоидного фактора, антитиреоидных антител, редко — антител к неисчерченным мышцам в низких титрах. Аутоиммунные нарушения можно выявить и у членов семьи больных ПБЦ [Cales Р. et al., 1983].

В патогенезе ПБЦ придают значение нарушениям в субпопу­ляциях Т-лимфоцитов: концентрация и активность хелперов по­вышена, супрессоров — понижена [Thomas И. et al., 1982; Bhan A. et al., 1982], причем степень этих нарушений коррели­рует с выраженностью воспалительного инфильтрата в печени [Thomas Н. et al., 1981] и увеличивается по мере прогрессиро­вания заболевания [Miller К. et al., 1984]. Особенно велико содержание Т-хелперов в участках пролиферации холангиол портальных трактов, где наблюдается большое число Ig-секретирующих В-лимфоцитов [Van den Oord J. et al., 1984].

Природа факторов, индуцирующих аутоиммунные реакции против антигенов желчных протоков, неизвестна. Не исключа­ется, что такими факторами могут быть некоторые лекарствен­ные препараты или вирусы, в том числе и вирус гепатита В. В пользу этого предположения свидетельствует сходство многих звеньев патогенеза ПБЦ и вирусного ХАГ. В анамнезе у боль­ных ПБЦ нередок ОВГ, который иногда предшествует разви­тию ПБЦ. Известны случаи развития ПБЦ после приема лекар­ственных препаратов [Seeff L.. 1981]. В развитии ПБЦ имеют значение и генетические факторы — у больных ПБЦ особенно высока частота носительства антигена гистосовместимости HLA DRW3 [Ercill G. et al., 1979].

В настоящее время выделяют 4 стадии ПБЦ [Rubin Г.. Schaffner F., Popper Н., 1965; Popper Н., Paronetto F., 1980]:

1) хронический негнойный деструктивный холангит — дуктальная стадия; 2) пролиферация желчных протоков и перидуктальный фиброз —дуктуллярная стадия; 3) фиброз стромы при наличии воспалительной инфильтрации паренхимы печени; 4) цирроз печени. Y. Nakanuma и G. Ohta (1979) различают при ПБЦ 3 стадии; 1) деструкции желчных протоков без перипортального фиброза; 2) дуктуллярной пролиферации с портальным и перипортальным фиброзом; 3) цирроз печени. Классификация Е. Ru­bin и соавт., Н. Popper и F. Paronetto получила наиболее широ­кое распространение.

1 стадия ПБЦ — хронический негнойный деструк­тивный холангит (дуктальная стадия) — характеризуется воспалением и деструкцией главным образом междольковых а септальных желчных протоков. Расширенные портальные тракты инфильтрированы лимфоцитами, плазматическими клетками, макрофагами и эозинофильными лейкоцитами. Среди клеток инфильтрата видны разрушающиеся междольковые желчные протоки (рис. 58,а), желчные протоки сдавлены инфильтратом, который окружает их в виде «муфт» (рис. 58,6). Поражаются протоки и более крупного калибра. Секреторная активность би­лиарного эпителия снижается, вокруг пораженных протоков от­кладывается ШИК-положительный материал. Целостность ба­зальной мембраны пораженных желчных протоков нарушена. Как показали электронно-микроскопические исследования [Вегnuau D. et al., 1981], базальные мембраны разрушающихся желчных протоков становятся многослойными, в них появляются очаги разрежения и электронно-плотные дипозиты, напоминаю­щие иммунные комплексы. Лимфоциты инфильтрата в участках деструкции базальных мембран проникают в толщу билиарного эпителия и контактируют с разрушающимися билиарными клет­ками, в которых наблюдается деструкция органелл, фокальное или тотальное уплотнение и фрагментация ядер и цитоплазмы (апоптоз). Y. Nakanuma и соавт. (1983) наблюдали, как по­врежденные эпителиальные клетки и апоптозные тела отслаи­ваются от базальной мембраны и выталкиваются в просвет протока, что, по их мнению, является характерным признаком ПБЦ. Эпителий других желчных протоков может пролифериро­вать иногда с образованием сосочковых структур. Изменения паренхимы долек представлены расширением желчных капил­ляров печеночных балок, число микроворсин на билиарном по­люсе гепатоцитов уменьшено [Borgia G. et al., 1984]. В резуль­тате деструкции десмосомальных контактов и расхождения соседних гепатоцитов мы наблюдали образование межклеточных щелей, соединяющих желчный капилляр с пересинусоидальным пространством и синусоидом печеночной дольки. По таким меж­клеточным щелям, по-видимому, происходит сброс желчи из желчных капилляров в печеночные синусоиды и кровь, чем, очевидно, можно объяснить длительную холемию и отсутствие печеночного холестаза в начальной стадии ПБЦ.

58. Изменения при первичном билиарном циррозе. I стадия, а — разрушение лимфоплазмоцитарным инфильтратом междольковых желчных протоков. Х400; б — лимфоплазмоцитарная инфильтрация вокруг желчного прото­ка среднего калибра. Клетки инфильтрата в паренхиму долек не проникают. Х200; в — эпителиально-клеточная гранулема портального тракта в контакте с разрушающим междольковым желчным протоком. Окраска гематоксилином и эозином. х200.

Нередко в связи с пораженными желчными протоками вы­являются гранулемы (рис. 58, в)—гранулематозный холангит, по J. Ludwig и соавт. (1984). Гранулемы построены из эпителиоидных и гигантских многоядерных клеток и хорошо разли­чимы в препаратах. Наряду с хорошо различимыми в 87% слу­чаев ПБЦ встречаются трудноразличимые гранулемы в виде эпителиоидных скоплений без гигантских клеток [Nakanuitia Y., Ohta G., 1983]. Иногда гранулемы могут находиться и в пече­ночной паренхиме без связи с портальными трактами. Наиболее часты гранулемы в начале заболевания и могут служить поэтому одним из прогностических признаков ПБЦ [Lee G. et al., 1981]. Инфильтрат портальных трактов в начале заболевания, как пра­вило, не распространяется в паренхиму долек и лишь изредка единичные лимфоциты или группы их проникают незначительно в дольки. При прогрессировании ПБЦ клеточная инфильтрация паренхимы увеличивается, появляются некрозы перипортальных гепатоцитов, особенно выраженные в случаях сочетания ПБЦ с ХЛГ. В диагностике ПБЦ на этой стадии заболевания помога­ет учет клинико-лабораторных данных: наличие кожного зуда и незначительная желтушность кожи при отсутствии гистологи­ческих признаков холестаза, увеличение активности щелочной фосфатазы и содержания IgM крови, а также появление АМЛ характерны для первой стадии ПБЦ.

II стадия — пролиферация х о л а н г и о л и п е р и д у к т а л ь н ы й фиброз (дуктуллярная стадия) — наступает вслед за деструкцией междольковых н септальных протоков. В пор­тальных трактах наряду с лимфоплазмоцитарной инфильтрацией и разрушающимися желчными протоками появляются очаги про­лиферации билиарного эпителия. Пролиферирующие холангиолы, которые занимают территорию всего портального тракта, с клетками инфильтрата распространяются в перипортальные отделы долек (рис. 59,а). Инфильтрат по ходу пролиферирую­щих холангиол содержит много нейтрофилов и макрофагов. В ряде случаев выявляются липофаги, которые расположены перипортально в виде очаговых скоплений и связаны с поражен­ными желчными протоками. Число междольковых и септальных желчных протоков по мере прогрессирующей их деструкции снижается, отношение их к числу печеночных артерий порталь­ных трактов достигает 50% [Nakanuma Y., Ohta G., 1979; Nakanuma Y. еt al., 1981]. В результате этого в биоптатах печени встречаются портальные тракты, содержащие клеточный воспа­лительный инфильтрат без желчных протоков (так называемый пустой портальный тракт, но J. Ludwig и соавт. (1981), что является одним из диагностических критериев ПБЦ. Вокруг сохранившихся желчных протоков разрастается соединительная ткань (рис. 59,6), что ведет к атрофии протоков — фиброзный холангит, по J. Ludwig и соавт. (1984). Воспалительная ин­фильтрация и склероз обнаруживаются и в желчных протоках крупного калибра. Просвет внутрипеченочных желчных протоков сужается, протоки деформируются, что отчетливо выявляется при холангиографии. В связи с редукцией желчных протоков в печени развивается холестаз: в перипортальных гепатоцитах появляются орсеин-положительные гранулы (рис. 60,а), в кото­рых медь содержится в комплексе с белком — металлотианином [Janssens A. et al., 1984]; из-за накопления в перипортальных гепатоцитах желчного пигмента их цитоплазма становится на­бухшей, вакуолизированной. Выявляются единичные тельца Мэллори, которые как и орсеин-положительные гранулы, явля­ются выражением накопления в гепатоцитах медьсвязанных белков. Лейкоцитарная реакция вокруг телец Мэллори при ПБЦ отсутствует. По мере исчезновения желчных протоков число гранулем в печени снижается [Nakanuma Y. et al., 1981], многие из них подвергаются фиброзу. Поражается большинство пор­тальных трактов: изменения одних из них характерны для I, других —для I п II стадий; в части портальных трактов выяв­ляются только пролиферирующие холангиолы, клетки инфиль­трата и разрастания соединительной ткани, за счет которой происходит расширение портальных трактов. Воспалительные изменения паренхимы долек выражены умеренно в виде незна­чительного распространения клеток инфильтрата в дольку и сту­пенчатых некрозов единичных гепатоцитов наблюдается лишь при смешанных формах ГБЦ—ХАГ (рис. 60,б). В случаях

59. Изменения желчных протоков мри первичном билиарном циррозе, II стадия.

а — пролиферация холангиол, в воспалительном инфильтрате полиморфно-ядерные лейкоциты и макрофаги. Окраска гематоксилином и эозином. Х400: б—кольцевидный фиброз желчною протока среднего калибра. Окраска пикрофуксином по Ван Гизону, х200,

60. Изменения гепатоцитов при первичном билиарном циррозе пече­ни. II стадия.

а — орсенинпозитивные гранулы в гепатоцитах. Х400; б — массивная лимфоплазмоцитарная инфильтрация печеночной паренхимы с порто-центральным мосто­видным некрозом гепатоцитов. В портальном тракте (правая сторона рисунка) разрушающийся междольковый проток. Окраска гематоксилином и эозином, Х200.

иммунодепрессивной терапии развивается жировой гепатоз. На ранних стадиях ПБЦ, в том числе и при бессимптомном течении заболевания, может присоединиться портальная гипертензия с кровотечением из варикозно-расширенных пен желудка [Yabu К. et al., 1983]. Портальная гипертензия в этих случаях связана с клеточной инфильтрацией и фиброзом портальных трактов (пресинусоидальная портальная гипертензия).

В III стадии ПВЦ — ф и б р о з стромы при наличии воспалительной инфильтрации п а р е н хи м ы пе­чени— выраженность пролиферации протоков снижается. По­являются соединительнотканные тяжи, отходящие от портальных трактов и соединяющие соединительнотканными септами сосед­ние тракты (порто-портальные) или тракты с центральными ве­нами (порто-центральные). По ним распространяются воспали­тельный инфильтрат и пролиферирующие желчные протоки (рис. 61, а, б). Прогрессирует редукция междольковых и сеп­тальных желчных протоков: отношение их количества к числу артерий портальных трактов колеблется на этой стадии от 50 до 25% [Nakanuma Y. et al.. 1981]. Это ведет к дальнейшему усилению холестаза. При лапароскопии печень имеет характер­ный темно-зеленый цвет. Желчный пигмент обнаруживается не только перипортально, но и в центрах долек. Увеличивается число орсеин- и металлотианинпозитивных гепатоцитов, содер­жание меди в 1 г сухой ткани печени по сравнению с предыду­щими стадиями увеличивается почти в 9 раз [Janssens A. et al. 1984]. Усиливаются клеточная инфильтрация паренхимы долек и некрозы гепатоцитов, в портальных трактах нарастает фиброз. Соединительнотканные порто-портальные септы обрастают пе­ченочные дольки, в связи с чем формируются монолобулярные ложные дольки.

IV стадия ПБЦ — цирроз печени —характеризуется все­ми признаками монолобулярного цирроза. Печень имеет мелко-бугристую поверхность и окрашена в темно-зеленый цвет. Мик­роскопически характерны отсутствие в портальной строме желч­ных протоков мелкого и среднего калибра, очаговая пролифера­ция холангиол, периферический и центрилобулярный холестаз, накопление в гепатоцитах орсеинпозитивного материала (медь-связанных белков), очаговые лимфоцитарные скопления в фиб­розных септах. К проявлениям пресинусоидальной портальной гипертензии присоединяется синусоидальный и постсинусоидальный компонент.



Источник: med-books.info


Добавить комментарий